传统观点认为，由于液体丢失和血管扩张，感染性休克患者可出现循环容量的绝对和相对不足，因此，积极的液体复苏是纠正循环功能障碍和（或）组织低灌注的重要手段[1]。然而，近年来的研究提示，液体正平衡或容量负荷过多是包括感染性休克在内的重症患者不良预后甚至死亡的独立危险因素[2]。基于这些发现，限制性液体（复苏）治疗成为感染性休克临床研究的热点问题。

刚刚在线发表的CLASSIC研究旨在评价限制静脉液体对ICU中感染性休克患者的病死率及其他重要预后指标的影响[3]。这是一项前瞻随机对照试验，在8个国家的31个ICU进行。研究入选了1554名成年感染性休克患者，入选时距离休克发生不超过12小时，且既往24小时内至少输注1 L的静脉液体。按照1:1的比例将入选患者随机分为限制静脉液体组与标准静脉液体组。限制静脉液体组患者仅在以下四种情况下接受静脉输液：严重低灌注，补充已知液体丢失，纠正脱水，以及无法使用肠道时保证每日液体摄入量；而标准静脉液体组患者则没有上述限制。

研究发现，随机分组后24小时内，限制静脉液体组液体入量(1843 vs. 2708 ml)与静脉输液量(500 vs. 1313 ml)均明显少于标准静脉液体组。在ICU住院期间，两组患者静脉液体入量分别为1798 ml和3811 ml。两组患者90天全因病死率无显著差异(42.3% vs. 42.1%)，严重不良事件发生率相似(29.4% vs. 30.8%)，且无生命支持治疗天数和非住院天数也无统计学差异。

应当如何解读这一研究结果呢？

首先，研究旨在入选感染性休克早期患者，因此，研究方案要求患者入选时距离休克发生时间不得超过12小时。结果显示，患者入院到随机分组的中位时间为1天，从收入ICU到随机分组的中位时间为3小时[3]。然而，需要注意的是，在随机分组后第一个24小时内，标准静脉液体组患者的液体总入量中位数仅为2708 ml（其中静脉液体入量1313 ml），甚至少于入选前一天的液体入量(3000 ml)，而限制静脉液体组的差异更为显著(1843 ml vs. 3200 ml)。

为何患者在发生感染性休克后需要的输液量不升反降？从临床角度分析，无外乎以下几种情况：1)低血容量已基本得到纠正；2)合并严重的重要器官（脑或肺）水肿；3)合并明显的心功能障碍。遗憾的是，根据文章报告的数据，我们难以对上述几种情况进行判断。但是，在整个ICU住院期间，两组患者用于纠正组织低灌注或补充液体丢失的静脉输液量很少（限制静脉液体组醋酸林格液入量中位数100 ml，标准静脉液体组为1000 ml，且两组患者其他晶体液入量中位数均为0 ml），提示大多数入选患者不存在严重的低血容量，因此并不需要接受积极的液体复苏。

其次，对于早期感染性休克患者，通过使用小剂量升压药物收缩容量血管，实施限制性液体复苏，也能够维持充分的组织灌注及器官功能[4]。然而，CLASSIC研究并未报告两组患者升压药物剂量以及组织灌注指标随时间的变化。如果限制静脉液体组患者升压药物剂量与标准静脉液体组并无差异，则说明所谓标准静脉液体组患者实际上接受了不必要的液体治疗；如果限制静脉液体组患者使用了更大剂量的升压药物，则提示通过使用小剂量升压药物实施限制性液体治疗与标准液体治疗实质上是等效的，实际工作中应当权衡升压药物和液体治疗所伴随的风险进行个体化的选择。

第三，感染性休克患者静脉输液治疗的疗效与治疗剂量密切相关。因此，限制静脉液体组与标准静脉液体组静脉液体入量的差异也是影响研究结果的关键因素。结果显示[3]，两组患者入组后第一天的液体入量相差865 ml，这一差异主要源于静脉液体入量的差异(813 ml)；两组患者入组后5天的累积液体入量相差1936 ml，即平均每日相差不足400 ml。与单纯入液量相比，液体平衡具有更为重要的临床意义。在入组后第1天，第5天和第90天，两组患者的累积液体平衡分别相差617 ml，744 ml和723 ml。对于大多数感染性休克患者而言，上述差异几乎不会对临床结局造成任何影响，更何况这种程度的差异也在护理病例记录液体平衡的误差范围内[5]。因此，两组患者（静脉）液体入量以及液体平衡相差无几，难以改变临床结局。

那么，上述研究结果对于感染性休克的临床治疗有何提示？

一方面，CLASSIC研究结果提示，与标准静脉输液治疗相比，限制静脉液体不能降低感染性休克患者的90天全因病死率。另一方面，感染性休克患者的液体正平衡与不良预后之间更多是相关关系(correlation)而非因果关系(causal effect)。此时，疾病严重程度是一个显而易见的混杂因素[6]。因此，当患者存在明显的低血容量时，积极的液体复苏治疗仍然十分关键。不应盲目追求液体负平衡，从而导致组织灌注不足、器官功能障碍甚至死亡。

参考文献：

1. De Backer D, Cecconi M, Lipman J, et al. Challenges in the management of septic shock: a narrative review. Intensive Care Med 2019; 45: 420-433
2. Sakr Y, Birri PNR, Kotfis K, et al. Higher fluid balance increases the risk of death from sepsis: results from a large international audit. Crit Care Med 2017; 45: 386-394
3. Meyhoff TS, Hjortrup PB, Wetterslev J, et al. Restriction of intravenous fluid in ICU patients with septic shock. N Engl J Med 2022 epub ahead of print DOI: 10.1056/NEJMoa2202707
4. Macdonald SPJ, Keijzers G, Taylor DM, et al. Restricted fluid resuscitation in suspected sepsis associated hypotension (REFRESH): a pilot randomizsed controlled trial. Intensive Care Med 2018; 44: 2070-2078
5. Perren A, Markmann M, Merlani G, et al. Fluid balance in critically ill patients. Should we really rely on it? Minerva Anestesiol 2011; 77: 802-811
6. Lederer DJ, Bell SC, Branson RD, et al. Control of confounding and reporting of results in casual inference studies: Guidance for authors from editors of respiratory, sleep, and critical care journals. Ann Am Thorac Soc 2019; 16: 283