对危重病医学36年的反思与前瞻
陈德昌
2018年8月28日
1950年代以来，一些生理或生化实验室技术进入临床实践，成为实时的、动态的床边监测。新概念与新技术结合，必将推动学术理论的发展。曾宪九教授敏锐地觉察到1970年代在北美和欧洲，危重病医学已经成为一门新兴的临床学科。
作为外科学教授，曾宪九深信“没有生理学、病理生理学以及生物化学等方面发展，现代外科将无法超越古代外科处理体表外伤或浅在部位病变的局限性”，“外科学的重大突破都是由于基础医学的进展而得到促进的”。1950年代初，曾教授创建协和医院外科营养代谢实验室。今天回过头来看，在上世纪60年代和70年代，外科实验室在机体反应和器官功能支持等课题的研究，恰恰为危重病人加强医疗打下了基础。如果没有曾教授一代人早年的开拓和探索，危重病医学在中国将是无根之木。危重病医学在欧美诞生，符合曾教授一贯的理念，强烈地刺激着曾宪九教授的好奇心。
幸逢1978年改革开放，1979年曾教授委派我去法国学习。考虑到我对内、外科的基本问题方面的知识有很多缺陷，曾教授特意嘱咐我主要学习生理学和病理生理学的基本问题。“知其然，要知其所以然”，“要注意法国人是怎么想出来”，“现在他们想些什么”。不只学习ICU的新技术。今天回想起来，曾教授的嘱咐，寓意深切。
进入ICU，多种床边监测仪，我从未见过。血流动力学是什么，前所未闻。关于ARDS的定义，呼吸机的应用以及PEEP对病人呼吸功能的影响，更多的是无知。如果等待某一天会有某位法国医师绐我讲解和指导，这样的一天、这样的医师从来不可能出现。法国教学医院的临床教学很有特色。法国老师多次提问题，意在考核我的基本理论学习和独立思考能力，不作具体解答，只是引导。他们提问，从来不涉及治疗的新进展。第一学年很艰苦。我首先需要在有关重症医学的基本理论知识方面进行必须的补课。这个问题应该由我自己解决。
1970年代，应用肺动脉漂浮导管可以对血流动力学的变化进行床边及时的、动态的监测。这项技术在巴黎教学医院的ICU被广泛应用。第二学年，我取得了法国临床医师的资格，参加了病房临床的实践。我注意到，这项创新技术可以对危重病人病情的变化取得及时的、动态的信息。对监测仪所显示的血流动力学改变的数据进行分析，可以帮助临床医师对变化着的病情作出及时的判断，对治疗作出相应的调整，并检验治疗的效应。对我来说，这是一种新的实践，引起我对危重病人机体反应的重视。这是我留法学习的一次感悟。
回国后，我向曾教授汇报我留法学习的收获。曾教授觉察到ICU可以为外科的临床基础研究，提供较为理想的基地。他以坚定的毅力扶植其成长。1982年曾教授决定，创建外科ICU，3张床位。1984年，建立了综合性ICU，7张床位。曾教授亲自命名为“加强医疗科”。
协和医院ICU的建立为我提供了血流动力学床边监测的条件。我在急性病危重病人的治疗中加以应用。1982年到1998年共为537名病人插入肺动脉漂浮导管。这个阶段，焦点集中在早期发现危重病人病情的变化，支持各种器官功能，统称“生命支持治疗”，为病因学治疗赢得时间。对此，ICU血流动力学监测提供了重要的依据。然而，危重病人为什么会产生这样的或那样的病理生理学改变？
1973年，Tilney发现在主动脉瘤切除手术后可以发生多个远距离的器官功能衰竭。Eiseman等假设，在某种急性病，比如严重感染或严重创伤等情况下，有一种“触发机制”，启动不恰当的机体反应，序贯性地引发远距离的、原来健康的器官像多米诺骨那样一个一个地倒下。Eiseman等称之为“序贯性多器官功能衰竭综合症”。但是，他们不知道“激发机制”是什么。
1985年，Aggarwall等第一次分离出炎症细胞因子。后继的研究发现更多的促炎症细胞因子和抗炎症细胞因子。Roger Bone假设“炎症细胞因子与抗炎症细胞因子之间的平衡紊乱”可能是严重感染和多器管功能衰竭的“激发机制”。1990年代初，欧美学者组织28 项跨国、多中心、前瞻对照性临床试验，应用炎症细胞因子颉抗剂等，想以此阻断严重感染的全身炎症反应。结果无一例成功。炎症反应不足以解释严重感染和多器官功能衰竭的“激发机制”。Bone的理论假设也不能指导临床实践。
那么，问题出在哪里呢？曾教授重视临床工作。ICU组建初期，虽然抱病在身，他坚持参加ICU病房巡诊。在ICU临床实践中，他深切感受到我们面临的问题。他提出：“感染病人为什么死亡？”遗憾的是曾宪九教授在1985 年去世。他没有时间继续危重病人加强医疗的实践，没有时间对危重病医学的理论进一步探索。曾教授未竟的事业应该由他的学生们继承下去。曾教授提出的问题：“感染病人为什么死亡？”，将是我们今后探索和研究的目标。
1992年至2002年期间，我把严重感染临床基础研究放到重点位置上。我和几位博士研究生合作。1992年立题研究，体外观察在肺泡吞噬细胞的炎症反应中，炎症细胞因子与内源性抗炎症细胞因子共同参与和相互作用。另一方面，获悉己有的研究证明，胞质内转录因子将进入细胞核而被活化，导致大量促炎症因子生成。1997年立题研究，结果显示在脂多糖（LPS）攻击前，对体外培养的库普弗细胞给予药物处理，可以遏制核转录因子-κB（NF-κB）的活化，抑制TNF-α、IL-6和IL-10等的mRNA表达及分泌，降低实验动物的死亡率。1998年立题，就炎症因子不同等位基因对全身感染预后可能产生的影响进行研究。结果宣示，促炎症细胞因子基因IL-1A或IL-1B等位基因2与抗炎症细胞因子IL-1RN等位基因2同时出现时，病人的病死率极高（80%）。但出现等位基因1/1基因型纯合子，病人病死率为0。研究论文发表在2002年美国Critical Care Medicine 杂志。回过头来看，我把严重感染的临床基础研究，第一阶段焦点集中在机体的炎症反应，第二阶段焦点转向机体免疫反应。
实际上，炎症反应和免疫反应都是机体抵御病原的重要机制和手段。但是，在传统上，人为地形成了两个不同的研究领域。病理学家关注炎症反应，特别是炎症细胞活化和组织损伤。免疫学家关注淋巴细胞介导的适应性免疫反应在严重感染中的作用。两个领域间的交义非常有限。
这种状况终于得到了改变。1989年，Charles Janeway教授，提出天然免疫可以识别病原体，所以是对抗感染的第一线。他也提出天然免疫对适应性免疫的调控的原则。他的设想构成现代免疫学对天然免疫的作用以及天然免疫与适应性免疫之间的内在联系等问题的理解。
Bruce Beutler率先发现Toll样受体的家族成员之一，TLR4可以识别细菌脂多糖。此后，其他家族成员也被络续发现。这些受体被统称为病原分子模式受体，或天然免疫受体。这些受体在危重疾病的发病机制，包括感染发展过程中出现全身性炎症和休克等问题，有重要的意义。另一方面，Ralph Steinman教授发现一种特殊的天然免疫细胞，即树突状细胞。这些细胞虽然属于天然免疫系统，却对淋巴细胞的活化发挥关键的作用，也就是说在天然免疫与适应性免疫两者之间有着衔接。这种认识在过去一直被忽略。他们两位都是2011年诺贝尔奖得主。这两个方面的重大发现推动了免疫系统的研究，明确提出天然免疫系统与适应性免疫系统有着不可分割的联系。
由此可见在感染免疫中，只有天然免疫系统和适应性免疫系统两者密切配合，才能使感染得有效的控制。相反，任何一方发生缺陷，都将削弱对病原的抵抗能力和效力，引起更强的炎症反应，加重组织和器官功能的损伤。这就是严重感染和多器官功能衰竭的“触发机制”。严重感染的研究中的关键在于探索天然免疫和适应性免疫的调控机制，因为这种调控机制直接影响着机体的炎症反应。Charles Janeway教授倡导的现代免疫学对今后严重感染和多器官功能衰竭的临床基础研究起着指导的作用。认真学习现代免疫学对于推出新的理论假设，促进危重病医学发展是完全必要的。国内外都处在同一起跑线上。我们正面临着新的挑战。
