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介绍及讲解：杜斌
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| ［最近在上网时发现，有些医生对统计学的部分概念并不清楚。相信这是当前国内医学教育的典型弊病之一。课堂上虽然学习了统计学，考试也及了格，但其实并不会使用。这种现象颇值得统计学老师反思。］ |
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| （CSCCM原创，转载请注明） |
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首先通过一个例子说明混杂因素的影响： |
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Q：灰头发是否死亡的危险因素？ |
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共200例患者中，死亡75例，灰发100例。四格表如下： |
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表1 患者头发颜色与预后的关系 |
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死亡
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存活
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灰发 +
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45
|
55
|
100
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灰发 －
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30
|
70
|
100
|
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75
|
125
|
200
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据上表计算： |
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灰发患者死亡的危险为45% |
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非灰发患者死亡的危险为30% |
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因此，灰发患者死亡的相对危险度(RR)为1.5 |
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Q：上述结论是否正确？究竟存在什么问题？ |
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其实，进一步分析可能发现(表2和表3)，与青年患者相比，老年患者灰发比例更高(80% vs. 20%)，同时死亡率也更高(50% vs. 25%) |
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表2 老年患者头发颜色与预后的关系 |
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死亡
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存活
|
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灰发 +
|
40
|
40
|
80
|
|
灰发 －
|
10
|
10
|
20
|
|
50
|
50
|
100
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表3 青年患者头发颜色与预后的关系 |
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死亡
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存活
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灰发 +
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5
|
15
|
20
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灰发 －
|
20
|
60
|
80
|
|
25
|
75
|
100
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对于老年患者而言（表2），灰发并非死亡的危险因素(RR = 50%/50% = 1) |
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对于青年患者而言（表3），灰发也不是死亡的危险因素(RR = 25%/25% = 1) |
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因此， |
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经过校正后的相对危险度(RR) = 1.0（未经校正的RR = 1.5） |
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灰发对死亡率的影响能够完全用年龄因素的影响解释 |
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所以， |
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年龄是本例中的混杂因素(confounder) |
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如果存在混杂因素，就意味着： |
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一种因素的作用受到了另一种因素作用的影响 |
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从而影响了对该因素作用的解释 |
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由上可见，混杂因素的特点为 |
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> 是研究结局的独立危险因素（年龄是死亡率的独立危险因素） |
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> 与研究因素相关，且在研究因素阳性（暴露）组和阴性（非暴露）组中分布不均一（灰发组年龄大者多，非灰发组年龄小者多) |
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> 并非研究因素与研究结局因果关系中的中间环节 |
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>> 年龄并非灰发与死亡相关关系之间的中间环节，因此年龄可以成为混杂因素 |
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>> 高脂食品 --> 高脂血症 --> 冠心病，因此高脂血症并非混杂因素 |
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例如：ICU患者病死率低是否意味治疗水平高？ |
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ICU收治患者病情轻 --> 病死率低 --> 与治疗水平无关 |
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病情轻重即为混杂因素，需要对此进行校正 |
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Q：如何识别混杂因素？ |
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灰发与死亡存在相关关系。年龄是否为混杂因素？ |
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年龄与死亡存在相关关系。灰发是否为混杂因素？ |
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需要注意的是：数据本身不能告诉我们哪一个为混杂因素！ |
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判断某个因素是否为混杂因素的简单方法：比较校正前后的OR值 |
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例如：分析中度饮酒与冠心病的相关关系 |
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表4 中度饮酒与冠心病的关系 |
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冠心病
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对照
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中度饮酒
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71
|
52
|
123
|
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不饮酒
|
29
|
48
|
77
|
|
100
|
100
|
200
|
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计算OR = 71 x 48 / (52 x 29) = 2.26 |
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提示中度饮酒为罹患冠心病的危险因素 |
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但是，我们知道，饮酒与吸烟密切相关。因此，当根据吸烟情况进行校正后， |
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表5 根据吸烟校正后中度饮酒与冠心病的关系 |
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吸烟
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不吸烟
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冠心病
|
对照
|
冠心病
|
对照
|
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中度饮酒
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36
|
|
16
|
123
|
|
不饮酒
|
|
4
|
|
44
|
77
|
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OR
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1.0
|
1.0
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校正后的OR ＝ 1.0，说明吸烟可能为混杂因素 |
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但是，吸烟究竟是否真正的危险因素呢？ |
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需要：根据自己的认识和知识确定： |
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某些因素为独立的危险因素 |
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某些因素与可能的危险因素之间存在相关性 |
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某些因素与病因无关 |
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Q：如何对待混杂因素 — 试验设计 |
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> 随机分组（即把已知和未知的混杂因素均一分布在治疗组与对照组中） |
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> 限制（即把试验局限于某些特殊人群，如老年患者） |
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> 匹配（即对于每位老年灰发患者，选择一名老年非灰发患者进行配对） |
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Q：如何对待混杂因素 — 结果分析 |
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> 数据分层（对于所有混杂因素进行单独分析） |
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> 多因素分析（通常包括线性回归，逻辑回归，Cox回归） |
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需要注意的是，除随机分组外，其他方法仅对已知的混杂因素有效 |
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如果我们不知道哪些因素是可能的混杂因素，就无法在结果分析时对其进行校正 |
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例如：BMI对发生ESRD危险性的影响，应当对哪些混杂因素进行校正？ |
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年龄，性别，动脉收缩压，蛋白尿 |
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表6 发生ESRD的危险因素 — 单因素分析结果 |
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OR (95%CI)
|
P值
|
|
|
年龄
|
1.013 (1.007 – 1.020)
|
< 0.0001
|
|
男性
|
1.013 (1.007 – 1.020)
|
< 0.0001
|
|
SBP, mmHg
|
1.029 (1.025 – 1.033)
|
< 0.0001
|
|
BMI
|
1.293 (1.181 – 1.415)
|
< 0.0001
|
|
蛋白尿
|
3.073 (3.868 – 3.294)
|
< 0.0001
|
|
|
|
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|
单因素分析结果表明， |
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年龄，性别，动脉收缩压，BMI和蛋白尿均是罹患ESRD的危险因素 |
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但是，如果进行多因素分析 |
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表7 发生ESRD的危险因素 — 多因素分析结果 |
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OR (95%CI)
|
P值
|
|
|
年龄
|
1.000 (0.993 – 1.007)
|
NS
|
|
男性
|
1.510 (1.225 – 1.861)
|
0.0001
|
|
SBP, mmHg
|
1.018 (1.013 – 1.023)
|
< 0.0001
|
|
BMI
|
1.111 (1.012 – 1.220)
|
0.0274
|
|
蛋白尿
|
2.835 (2.637 – 3.048)
|
< 0.0001
|
|
|
|
|
|
|
OR (95%CI)
|
P值
|
|
|
年龄
|
1.000 (0.993 – 1.007)
|
NS
|
|
男性
|
1.510 (1.225 – 1.861)
|
0.0001
|
|
SBP, mmHg
|
1.018 (1.013 – 1.023)
|
< 0.0001
|
|
BMI
|
1.111 (1.012 – 1.220)
|
0.0274
|
|
蛋白尿
|
2.835 (2.637 – 3.048)
|
< 0.0001
|
|
|
|
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|
多因素分析结果表明， |
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性别，动脉收缩压，BMI和蛋白尿是罹患ESRD的“独立”危险因素 |
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但是，年龄不再成为独立的危险因素，说明年龄受到某个（或某些）混杂因素的影响（虽然我们并不确切知道是哪个或哪几个因素，但应当是表格中列举的危险因素之一） |
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另一个例子： |
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研究血液系统恶性肿瘤是否对急性肾功能衰竭患者的ICU病死率产生影响 |
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表8 急性肾功能衰竭患者死亡的危险因素 — 单因素分析结果 |
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HR (95%CI)
|
P值
|
|
|
基础情况
|
|
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血液系统恶性肿瘤
|
1.52 (1.07 – 2.13)
|
0.018
|
|
年龄> 65岁
|
1.20 (0.09 – 1.59)
|
0.21
|
|
入ICU前住院日（每增加一天）
|
1.01 (1.01 – 1.02)
|
< 0.001
|
|
入住ICU期间病情严重程度
|
|
|
|
APACHE II（每增加一分）
|
1.05 (1.03 – 1.06)
|
< 0.001
|
|
机械通气
|
1.92 (1.35 – 2.73)
|
< 0.001
|
|
使用升压药物
|
2.51 (1.65 – 3.82)
|
< 0.001
|
|
应用CRRT
|
2.34 (1.75 – 3.14)
|
< 0.001
|
|
|
|
|
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表9 急性肾功能衰竭患者死亡的危险因素 — Cox比例风险模型分析结果 |
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|
HR (95%CI)
|
P值
|
|
|
基础情况
|
|
|
|
血液系统恶性肿瘤
|
|
0.78
|
|
年龄> 65岁
|
|
0.093
|
|
入ICU前住院日（每增加一天）
|
1.02 (1.01 – 1.03)
|
< 0.001
|
|
入住ICU期间病情严重程度
|
|
|
|
APACHE II（每增加一分）
|
1.04 (1.02 – 1.05)
|
< 0.001
|
|
机械通气
|
|
0.35
|
|
使用升压药物
|
2.1 (1.38 – 3.28)
|
0.001
|
|
应用CRRT
|
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结果显示： |
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未经过校正时，血液系统恶性肿瘤的HR = 1.52, p = 0.018（是死亡的危险因素） |
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对APACHE II评分进行校正后，HR = 1.28 (0.91 – 1.85), p = 0.16 |
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对入ICU前住院日进行校正后，HR = 1.33 (0.93 – 1,89), p = 0.12 |
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|
对所有因素进行校正后，p = 0.78 |
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研究者在讨论中提到： |
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“在对这些混杂因素进行校正后，我们发现，血液系统恶性肿瘤不再是6个月病死率的危险因素” |
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（CSCCM原创，转载请注明）
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