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严重全身性感染与感染性休克治疗指南2012:Change we need?
2013年04月18日 指南导读, 进展交流 评论数 1,731

北京协和医院内科ICU      秦君平,周建芳,杜斌

 

严重全身性感染(severe sepsis)及感染性休克(septic shock)是ICU患者的首要死亡原因[1, 2],住院病死率高达30 – 50% [3, 4]。全球拯救全身性感染运动(surviving sepsis campaign)先后于2004和2008年发布了严重全身性感染与感染性休克的治疗指南[5, 6],近期更新的2012年指南再次对全身性感染与感染性休克的某些关键诊治措施提出了重要的修改意见[7]。

那么,更新后的指南究竟留给我们什么样的思考?

 

一.定义更新,疑义犹在

新指南有关全身性感染的诊断采用2001年共识会议制定的标准(表1)[8]。提出这一诊断标准的目的之一在于纠正1992年共识标准存在的敏感性高但特异性差的问题[9],通过引入新的指标(分别为一般指标、炎症指标、血流动力学指标、器官功能不全指标及组织灌注指标),旨在提高诊断的特异性。但是,这一诊断标准缺乏临床可操作性。一方面,共识标准未能说明诊断全身性感染应当符合上述五类标准中的几类,另一方面,也未能说明在某类指标中需要满足几项表现。例如,上呼吸道感染患者体温> 38.3°C,能否诊断全身性感染?如果答案是肯定的,其实与1992年的共识标准并无区别,甚至更为敏感且缺乏特异性。如果答案为非,那么还需要满足什么标准?如果需要同时满足上述五类标准,就意味着患者应当具有器官功能不全及组织灌注不足的临床表现。此时,不仅符合全身性感染的诊断,同时也可以诊断严重全身性感染甚至感染性休克。事实上,2001年共识标准发布十多年来未能在临床得到普遍使用,相信与上述因素不无关系。

 

表1     全身性感染的诊断标准

确诊或可疑感染,且满足部分下列标准:
一般指标

  • 发热(核心体温> 38.3°C);
  • 体温过低(核心体温< 36°C);
  • 心率> 90 bpm或超过按年龄校正的正常值的2倍SD;
  • 呼吸频数;
  • 神志改变;
  • 明显水肿或液体正平衡(> 20 mL/kg/24 hr);
  • 无糖尿病患者出现高血糖(> 140 mg/dL)
炎症指标

  • 白细胞升高(> 12 x 109/L);
  • 白细胞缺乏(< 4 x 109/L);
  • 白细胞计数正常但未成熟形态> 10%;
  • 血浆C反应蛋白升高超过正常值2倍SD;
  • 血浆降钙素原(PCT)升高超过正常值2倍SD
血流动力学指标

  • 低血压(收缩压[SBP] < 90 mmHg,平均动脉压< 70 mmHg,或SBP下降> 40 mmHg或超过年龄校正的正常值2倍SD)
器官功能不全指标

  • 低氧血症(PaO2/FiO2 < 300);
  • 急性少尿(< 0.5 mL/kg/hr);
  • 肌酐上升> 0.5 mg/dL;
  • 凝血障碍(INR > 1.5或aPTT > 60 s);
  • 肠梗阻(无肠鸣音);
  • 血小板缺乏(< 100 x 109/L);
  • 高胆红素血症(总胆红素> 4 mg/dl或70 μmol/L)
组织灌注指标

  • 高乳酸血症(> 1 mmol/L)
  • 毛细血管充盈差或皮肤花斑

aPTT,活化部分凝血活酶时间;INR,国际标准化比值;SD,标准差

 

二.感染诊治,有所改进

对于严重全身性感染和(或)感染性休克,针对感染的诊治措施是影响预后最为关键的因素。与前版指南相似,新指南强调在开始抗生素治疗前留取适当标本进行培养的重要性,也重视影像学检查对于确定感染部位的关键作用。与此同时,新指南还着重讨论了非常规方法(血清抗原抗体检测、生物标志物及核酸检测等)诊断致病微生物(尤其是真菌、病毒或其他病原体)的作用。尽管部分方法(如核酸检测和降钙素原)尚未推荐常规用于临床诊断,但近年来有关新的诊断措施的研究进展理应得到临床医生的关注。

需要特别指出的是,针对器官功能不全和(或)组织灌注不足的诊治虽然是重症医学的优势,但仅满足于此并不能回答控制感染的两个关键问题(即致病微生物及感染部位)。而有关致病微生物以及感染部位的临床判断恰恰为很多临床医生所忽视。明确致病微生物是正确应用抗生素的前提。另一方面,明确感染部位是评价感染灶引流措施可行性及疗效的必要条件。

有关抗生素治疗策略,新指南进行了更为深入的讨论,并有了更加明确的推荐。在强调早期联合应用广谱抗生素进行经验性治疗的同时,更加重视降阶梯治疗对于减少细菌耐药的有益作用。新指南推荐尽可能缩短抗生素疗程(包括根据生物标志物指导抗生素疗程),并对需要延长抗生素疗程的临床情况进行了特别说明。由于认识到病毒作为全身性感染致病微生物的重要性,新指南对于经验性抗生素治疗中抗病毒药物的适应症进行了探讨。

 

三.支持治疗,不进反退

对于合并器官功能不全或组织灌注不足的患者,支持治疗是维持器官功能、确保病因治疗、改善预后的重要手段。在支持治疗方面,新指南非但没有提出新的治疗措施,反而取消了前版指南对于多项治疗措施的推荐,甚至反对采用部分措施。

由于认识到近期多项临床试验对于羟乙基淀粉(HES)安全性的质疑[10, 11],新指南反对将HES用于液体复苏,而推荐晶体液作为首选。当患者需要大量晶体液复苏时,适当输注胶体液有可能减轻组织水肿等并发症,改善临床预后。此时尽管并没有新的临床证据,新指南根据meta分析的结果[12],仍然建议使用白蛋白,以满足临床应用胶体液时的需求。

多巴胺具有的变时作用可能导致快速性心律失常,甚至增加病死率[13],因此,新指南将去甲肾上腺素作为首选升压药物。仅对于没有快速性心律失常危险的心动过缓患者,推荐使用多巴胺。

临床研究表明,糖皮质激素治疗能够扭转休克,但不改善病死率。因此,新指南建议,在输液和升压药物治疗后循环仍不稳定的患者使用糖皮质激素,首选为持续静脉输注,每日剂量不超过200 mg。

此外,强化胰岛素治疗时控制血糖水平不超过180 mg/dL;推荐首选肠内营养支持,强调病程早期低热卡营养支持的重要性;不建议应用免疫调节或免疫增强治疗。

 

四.新瓶老酒,谨慎解读

与前版指南相同,新指南将众多的推荐意见精炼为集束化治疗措施(bundle)。新的集束化治疗措施删除了小潮气量通气、活化蛋白C治疗、应激剂量糖皮质激素以及控制血糖等要求,仅仅保留了6小时复苏治疗措施,并将其进一步分为3小时和6小时内需要完成的项目(表2)。

除测定乳酸、留取培养及抗生素治疗外,新指南有关严重全身性感染与感染性休克集束化治疗最重要的措施仍然是早期目标指导治疗(EGDT)。需要指出的是,EGDT是一项单中心研究[14],其结果从未得到其他前瞻随机平行对照试验证实[15]。

 

表2     2012年严重全身性感染与感染性休克指南提出的集束化治疗

3小时内完成
测定乳酸水平
应用抗生素前留取血培养
应用广谱抗生素
若出现低血压或乳酸> 4 mmol/L,应给予晶体液30 mL/kg
6小时内完成
应用升压药物维持平均动脉压(MAP) ≥ 65 mmHg(若通过初始液体复苏治疗无法纠正低血压)
若经过容量复苏治疗后仍持续低血压(感染性休克)或初始乳酸水平> 4 mmol/L (36 mg/L):
  • 测定中心静脉压(CVP)*
  • 测定中心静脉血氧饱和度(ScvO2)*
如果初始乳酸水平升高,应重复测定乳酸*

*指南中有关复苏治疗的定量目标:CVP ≥ 8 mmHg,ScvO2 ≥ 70%,乳酸恢复正常

 

综上所述,新指南有关病因诊断和抗生素治疗的推荐意见较前版有所改进,表现在强调多种病原学诊断的临床意义,重视感染灶的寻找,同时全面评估了抗生素治疗的策略。但是,新指南有关支持治疗关键性措施的推荐意见过于依赖未经验证的治疗方案。建议临床医生应当根据自己的经验和判断,谨慎实施。尤其需要指出的是,既往的教训告诫我们,指南并非圣经,很可能存在错误,临床医生不应盲从[16]。

 

参考文献:

  1. Martin GS, Mannino DM, Eaton S, et al. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med 2003; 348: 1546-1554
  2. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001; 29: 1303-1310
  3. Cheng B, Xie G, Yao S, et al. Epidemiology of severe sepsis in critically ill surgical patients in ten university hospitals in China. Crit Care Med 2007; 35: 2538-2546
  4. Du B, An Y, Kang Y, et al. Characteristics of critically ill patients in ICUs in mainland China. Crit Care Med 2013; 41: 84-92
  5. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004; 32: 858-873
  6. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med 2008; 36: 296-327
  7. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med 2013; 41: 580-637
  8. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31: 1250-1256
  9. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest 1992; 101: 1644-1655
  10. Perner A, Haase N, Guttormsen AB, et al. Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer's acetate in severe sepsis. N Engl J Med 2012; 367: 124-134
  11. Myburgh JA, Finfer S, Bellomo R, et al. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. N Engl J Med 2012; 367: 1901-1911
  12. Delaney AP, Dan A, McCaffrey J, et al. The role of albumin as a resuscitation fluid for patients with sepsis: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2011; 39: 386-391
  13. De Backer D, Bistion P, Devriendt J, et al. Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock. N Engl J Med 2010; 362: 779-789
  14. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345: 1368-1377
  15. Townsend SR, Schorr C, Levy MM, et al. Reducing mortality in severe sepsis: the Surviving Sepsis Campaign. Clin Chest Med 2008; 29: 721-733, x
  16. 翁利,杜斌。如何避免被医学文献所误导。中华内科杂志2010; 49: 1-5

 

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